你好，我是王立铭。2019年12月6日，第十期《巡山报告》又和你见面了。
在过去的这个月，生命科学领域有这么三件大事，我认为你需要知道。
请你一定注意，这次我挑选出来的三件大事，都发生在咱们中国。在我看来，同一个月里发生的这三件事，恰好可以互为参照，让我们能够更全面地看待中国本土的生命科学研究。
2019年11月14日，美国药监局（FDA）通过优先审评程序，正式批准了百济神州公司开发的抗癌药物泽布替尼（zanubrutinib），在美国上市销售。
这种药物将被用来治疗一种叫做“套细胞淋巴瘤”的罕见血液肿瘤。在美国大约每十万人当中，每年会出现一个这种疾病的患者。在中国，这种疾病的发病率要比美国低，每年新发病例可能有2500人。
你可能会觉得有点奇怪：每年全世界都得有十种甚至更多的抗癌新药上市，其中不乏像O药（Opdivo）和K药（Keytruda）这样能够应用在好多癌症类型上面，足以造福超过几十万癌症患者的重量级药物。一个只针对罕见肿瘤的新药，好事固然是好事，有什么必要专门在《巡山报告》里讨论呢？
这是因为泽布替尼的开发者——百济神州，是一家成立于2010年，总部位于中国北京的药物研发企业。泽布替尼是这家公司成立以来第一个开发成功、获得上市许可的药物。而这种药物的早期开发工作，以及大部分的人体临床研究，也都是在中国本土完成的。
一家中国本土医药公司，在中国本土的实验室里开发出一种新药，在中国的医院里完成了严格的临床测试，最终把所有的数据汇总提交后，获得了全世界可能最为严苛的药品审查机构的绿灯放行，得以在全世界最为重要的医药市场上销售。这样的事情还是有史以来第一次发生。
这标志着中国本土的医药研发企业，正式开始成为世界创新医药市场上的玩家。
这可是一个总规模超过三万亿美元的巨大市场。类比一下，有点像中国的长征火箭拿到了美国卫星的商业发射合同，像丰田公司的电动车装上了宁德时代和比亚迪公司的电池。
而这，才是为什么我们要在《巡山报告》里好好聊聊这件事的原因。
其实，中国企业一直都在世界医药市场上有重要地位。但是我必须得说，它们主要占据的是产业链比较低端的位置。比如说，中国是全世界原料药出口的第一大国。中国有超过8000家原料药生产企业，全世界原料药行业前十名的企业当中，中国占据了六个。全世界主要的制药公司要生产药物，都得从中国进口大量的原料药，然后再利用各自的独门工艺加工成能够给病人使用的药片、药丸、注射剂。但是，原料药生产总体是一个技术门槛不高、利润空间不大，而且对环境存在严重污染的行业。
还有，中国还是仿制药的生产大国。当一家医药企业开发的药物，过了20年的专利保护期之后，其他药厂就可以参照这些药物，生产出质量和药效完全一致的产品。这就是所谓的“仿制药”。可想而知，相比开发一种新药，仿制药生产的研发成本和技术门槛要低得多得多。而与此同时，因为没有专利护城河，仿制药行业整体是一个玩家众多、利润微薄的红海市场。中国的数千家仿制药企业，也长期被困在低水平仿制和价格混战当中奄奄一息。
就像电子产品产业链的顶端是CPU，汽车产业链的顶端是发动机生产一样，医药产业也有一个公认的顶端，那就是所谓的“创新药物开发”——医药企业从无到有发明一种化学结构全新的药物，去帮助解决一个尚未得到彻底解决的人类疾病，然后在20年专利保护期内享受独占市场的巨大红利。
而想要真正开发一种创新药物，又谈何容易。从原料药、仿制药到创新药，虽然听起来都是“药”，但是对产业能力的要求相差了几个数量级。
前者只需要根据客户的要求或者市场上现成的药物，合成出相应的化学物质，保证基本的物理化学性质，就可以了。而后者需要建设整个新药研发的全部流程：从最早的生物学基础研究，到化学合成和化学筛选，到药物代谢和动力学检验，到各种动物模型的验证，再到不同阶段的人体试验，最后才能把所有资料呈现在监管机构面前争取获得上市批准。
与此同时，美国药监局又是全世界公认的标准最严苛的药物监管机构。学会和FDA打交道，理解FDA的工作流程和审查标准，本身也是一个非常困难的任务。
因此，从这个意义上说，不管泽布替尼这种药物到底解决了多大的临床问题，百济神州能够从无到有地把一个创新药物做出来、送上市，就已经是一件历史性的成就了。它意味着中国本土的医药企业，有能力建设一条完整的创新药物开发产业链。
我猜想，百济神州的成功经验，也会鼓舞更多的本土医药企业向产业链高端发展，推动中国医药产业的现代化和国际化。我甚至猜想，也许百济神州所有参与过泽布替尼研究、开发和上市环节工作的雇员，都会成为全国医药企业挖角的对象。
当然了，关于这个历史性突破，我还有些多余的话想说说。
中国药物的出海之路看起来正在徐徐展开，在百济神州的泽布替尼之外，还有几个创新药物正在排队等待美国FDA的审查，比如百济神州还有另一个创新癌症药物帕米帕利（pamiparib）正在等待审查，荣昌生物制药开发的红斑狼疮药物RC18也是如此。说白了，创新药物开发是有一套成熟的系统在的，而我们中国显然不缺乏学习和适应能力。
但是大部分中国企业开发的创新药物，其实距离真正的源头创新，还差了那么一口“气”。
就拿百济神州的泽布替尼来说，这种药物能够结合人体当中一个叫做BTK的蛋白质，抑制BTK的活动，起到治病的作用。而泽布替尼，已经是全球第三个上市的BTK抑制剂类型的药物了。换句话说，泽布替尼当然是不折不扣的创新药，但是却不是一个开创全新治疗方向的源头创新药（first-in-class drug）。在百济神州开始泽布替尼开发的时候，实际上还是有先例可以学习模仿的，这当然会大大节约百济神州的开发成本和研发资源。
请注意，我并不是说只有源头创新的药物才是最好的。实际上在医疗实践当中，医生和患者们才不会在意同类药物当中谁是第一个上市的。谁卖得便宜，谁的药效好，谁的副作用少，就吃谁的。但是对于旨在建立完整的新药研发系统的我们中国来说，这种开发源头创新药的能力也确实是必不可少的。最简单的，要是某些疾病是中国人特有的或者特别高发的，其他国家的医药公司对此不感兴趣，那最后不还得我们自己的研究机构和企业把从0到1的步骤走出来么？
雄关漫道真如铁，百济神州走出了非常重要的第一步。
2019年11月2日，中国药监局有条件批准了“甘露特纳胶囊”的上市注册申请。这种商品名叫做“九期一”的药物，将被用来治疗轻度到中度的阿尔茨海默症。在全世界范围内，这是2002年阿尔茨海默症药物“美金刚”上市之后17年里，第一个获得上市批准的阿尔茨海默症新药。
但是在上市新闻传开以后，甘露特纳胶囊收获的不光有欢呼和掌声，还有不少质疑和批评。
欢呼掌声，当然是意料之中的事情。全世界有超过5000万阿尔茨海默症患者，甚至整个人类世界，都已经等待太久了。阿尔茨海默症俗称“老年痴呆症”，是一种以大脑神经细胞大量死亡为标志的神经退行性疾病。一开始，患者的主要表现是记忆力下降，特别是越近的事情越记不住。逐渐的，患者会出现语言障碍、容易迷路、情绪无法控制。最终会发展到生活彻底无法自理，直到死亡。
这是一种和年龄高度相关的疾病。也就是说，随着全世界范围内的人口老龄化，患者总数会持续快速上升，给患者、患者家庭、公共卫生系统带来沉重的负担。人类至今为止没有开发出哪怕任何一种能够有效延缓它发病的药物，更别说彻底治好这种疾病了。
而与此同时，市面上仅有的五种阿尔茨海默症药物，都只有短期改善患者症状的作用——有点类似于吃白加黑改善鼻塞和头痛。更要命的是，即便是改善症状的药物也已经很久没有进展了。刚才说了，上一个获批上市的药物“美金刚”，已经是接近20年前的旧闻了。
巨大的临床需求，停滞的药物开发，无数次的失败，这就是阿尔茨海默症药物市场的现状。在这样的黑色背景下，甘露特纳的上市当然会吸引所有人的关注。
还有，如果关于这种药物的信息是真实可靠的，那甚至可以说，甘露特纳的创新性还要超过我们之前讨论的泽布替尼。这种药物是从一种特殊的海藻当中，提取和制备的天然寡糖类分子。而且根据药物发明人发表的研究论文，它可能是通过影响肠道菌群，起到治疗阿尔茨海默症的作用的。从结构到作用方式，甘露特纳都是不折不扣的源头创新药物——当然，我要再强调一次，这个结论的前提是关于这种药物的信息都是真实可靠的。
那既然如此，质疑和批评从何而来呢？
必须得说，反对声音也都有充分的理由——而且很多批评恰恰指向的就是真实和可靠性的问题。
比如说，甘露特纳的开发者上海绿谷制药，历史上是一家做保健品起家的公司，从没有任何新药开发的经验。而它们曾经的拳头产品，比如灵芝孢子粉和中华灵芝宝，因为虚假宣传还被央视点名批评过。这样的企业突然拿出了一个重磅新药，确实会让人觉得心里不那么踏实。
还有，有人分析发现，甘露特纳的主要发明人——中科院上海药物研究所的耿美玉研究员，所发表的几篇学术论文，其中就包括解释甘露特纳作用机理的论文，存在研究图片重复使用和不当裁剪的问题。我得强调一句，这到底是故意的学术不端行为还是无心之失，仍然需要更深入的调查。但是这个发现本身，也实实在在加重了不少人对甘露特纳的怀疑。
最后，在几次学术会议上，药物开发者已经公开了甘露特纳的临床研究数据，但是这些数据也引发了不少从业者的质疑。比如不少人怀疑三期临床试验只做了36周，是不是太短；怀疑没有服用药物的安慰剂组，为什么也出现了病情的缓解；以及为什么只用一个方法，检测患者的认知能力，等等等等。平心而论，这些技术性的批评我认为也是有道理的。
那这样一个让人喜忧参半、将信将疑的全新药物，我们该怎么看待呢？
我个人的态度是：药监局批准上市的决定没有问题，但甘露特纳的实际效果确实还需要更长期、更大规模的检验。
这句话听起来似乎有点自相矛盾。别急，且听我慢慢分析。
先解释我说的前半句：药监局批准上市的决定没有问题。
相比早年上市的阿尔茨海默症药物，比如美金刚和安理申，甘露特纳接受一个36周长度的三期临床试验，并非不可接受。因为前两个药物的临床研究，都仅有24周长度。在临床试验晚期，服用甘露特纳的患者，相比服用安慰剂的对照组患者，确实呈现出了更好的认知功能。根据这些已经披露的数据，允许甘露特纳上市并没有什么问题。
至于对药物开发者绿谷制药和药物发明人耿美玉的质疑，确实都很重要，也值得调查，但是逻辑上说，这和甘露特纳这种药物是否有效，是完全独立的问题。至少从技术上说，甘露特纳的临床研究数据并不是绿谷制药或者耿美玉亲自获得和分析的。这项临床研究是由上海交大精神卫生中心和协和医院牵头进行的，涉及到全国34家临床机构，并由世界最大的临床研究机构IQVIA协助完成。如果真的指控临床研究存在疑点，那么显然需要给出更确凿的证据。
我们再来说说后半句：甘露特纳的实际效果确实还需要留待更长期、更大规模的检验。
批准上市，不意味着药物研发过程彻底结束了。要知道虽然药物临床研究动辄需要招募几百甚至几千位患者做测试，但是相比真实的人类世界，这点人数还是太少了。当服药人数有几百到几万倍的上升之后，我们会更容易发现这个药物是不是有难以察觉的副作用，是不是真的在广大人群当中仍然有很好的疗效。所以，一个药物上市后，药物开发者仍然需要对它进行长期和严密的追踪。
而对于甘露特纳来说，这个要求就显得更加关键。毕竟这种药物到底是怎么发挥作用的，至今（2019年底）仍然非常不清楚。比如说，它到底是在人脑里工作，还是通过改善肠道菌群发挥作用，药物发明人也曾经给出过自相矛盾的解释。而且对于像阿尔茨海默症这样的慢性疾病，患者往往需要持续服药几年甚至几十年，因此对药物的安全性和药效就有着更加严苛的要求。
当然，你可能会进一步追问，既然存在这些顾虑，那干嘛不等子弹再飞一会儿呢？过几年，等数据更多了再批准上市不行么？
这就涉及到另一个问题了：疾病研究和药物开发，人命关天，当然是一个非常讲究数据严谨性的工作，来不得任何弄虚作假。当药厂开发出了一种药物想要提交药监局批准销售的时候，它们也得靠数据说话。
但是反过来说，批准一种药物上市，却不仅仅是纯粹的科学问题。一种药物的上市，需要真的能够解决临床需求，需要保证医保开支的可持续性，需要考虑市场上是不是已经有足够多的药物可以选择，甚至还需要考虑广大人群的药物使用习惯，甚至是生活习惯。所以，监管机构往往需要在确保数据质量的基础上，再衡量许多利益相关方的不同诉求——包括医保机构、医院、药厂、患者、患者家属等等，最后做出决定。
比如说吧，如果一种疾病根本无药可治，那么一个药物只要有那么一丁点儿效果，监管机构可能就会批准它上市，而且还可能开绿色通道加速批准。而如果一种疾病已经有好多备选方案，那么监管机构可能就会对新药提出更高的要求，比如你得证明你的药物比现有的药物更好才行。这样的多方权衡，在药物开发历史上已经是常规了。
而很显然，阿尔茨海默症面临的就是这么一个疾病持续高发，但是始终缺乏有效治疗手段的现实。说白了，既然甘露特纳的临床数据说明它的安全性没问题，也确实有疗效，那么允许它上市可能是多方受益的理性决定。毕竟研究开发可以持续进行，但是患者不能等啊。
可能也是基于这些考虑，国家药监局同时要求，申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究，按时提交有关试验数据。换句话说，药监局给出的是一个有条件放行的通知：药物可以上市，但是请在规定时间内给我更全面的数据证明它真的是好药，否则，我可能随时会让你退出市场。
而我个人的态度也是如此：先不着急站队，保持警觉和谨慎乐观，把对甘露特纳的判断留给未来。
如果说泽布替尼的上市带来了确确实实的希望，而甘露特纳的上市让人将信将疑的话，那么接下来这条新闻，可就真的让人高兴不起来了。
2019年11月14日，在著名的学术交流平台PubPeer.com上，微生物学家、美国著名的学术打假人士伊丽莎白·比克（Elizabeth Bik）发文指出，中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛发表的几篇论文，存在图片重复使用和拼接等可疑迹象。她的发声引发了连锁反应——在短短几天内，有多达64篇曹雪涛署名的学术论文被人指出可能存在类似问题。
11月18日，曹雪涛本人在Pubpeer网站上正式对比克的指控做出回复，感谢对方对学术诚信问题的关注，表示已经开始对存在问题的论文开展自查，并承诺将会采取措施积极解决问题。在信中曹雪涛还表示，自己对相关论文的科学结论仍然保持自信，但同时也对实验室管理方面出现的问题表示心情沉痛和道歉。
随后，几位曹雪涛实验室相关论文的作者，也在网站上对一些指责进行了回应，并且提供了一些原始数据资料，帮助澄清了一些质疑，也公开承认了部分论文确实出现了重复使用图片的错误，已经联系杂志社进行更正。
在此之后，中国工程院、教育部等机构已经公开表态将进行调查。
我仔细阅读了围绕这64篇论文的指控和讨论。我的看法是——有相当一部分指控看起来比较随意，不足以说明数据确实存在问题；但是至少有十几篇论文的图片确实存在明显的问题，比如不同的实验条件下展示的是完全一样的细胞显微图片。更重要的是，其中有几篇论文的问题看起来是相当明确的故意造假，比如一张图片经过旋转、剪切之后在另一个地方当成新图继续使用，或者本应是完整的图片却存在明确的拼接痕迹等等。
在我看来，即便曹雪涛本人并未直接参与造假行为，但同一个研究组如此频繁地出现学术诚信问题，曹雪涛作为实验室负责人，当然无法逃避责任。
这条新闻在中国生命科学界引发了一场大地震。
要知道，曹雪涛可不是一般的科学家。他是中国生物医学领域绝对的领军人物之一。41岁当选最年轻的中国工程院院士，历任中国医学科学院院长、协和医学院院长、南开大学校长等职务，也是中国大陆极少数进入世界顶级学术期刊编委会的科学家之一。在事发之前，曹雪涛是很多青年科学家和学生心中的科学家偶像。
而在曹雪涛之外，我们也看到，论文造假这样的学术不端行为正在成为中国乃至全世界学术研究领域的毒瘤。在国际上，著名的黄禹锡造假事件、小保方晴子造假事件、哈佛大学心脏干细胞研究丑闻，都引起了学术界震动。在中国，仅仅在过去几年当中，南方科技大学贺建奎的“基因编辑婴儿”事件、河北科技大学韩春雨的基因编辑技术造假事件、武汉大学李红良的论文造假风波，一次次吸引了全社会的注意。
面对这样的局面，我们可能不得不追问，为什么？为什么天然就在追求客观真理的科学研究事业，居然成了造假的重灾区？
在我看来，这里面可能有两个隐秘而关键的原因。
第一个原因，是科学研究的监察机制，已经远远落后于时代了。
我们得说，科学研究是天然带着点“贵族范儿”的事业。一个特别明显的标志，是成员间的相互信任——科学家们一般默认，同行们发表的研究数据总是真实可靠的，自己可以在此基础上追问新的问题、开展新的研究。这是科学发现能够有效交流，科学事业得以持续进步的基础。你想，如果科学家之间没有这种基本的相互信任，看到别人的研究成果必须先验证一番才能相信，那科学研究的效率可能就会低得无法忍受了。
反过来说，在古代世界，一般是衣食无忧的僧侣、贵族和官员才会在业余时间做点科学探索。这些业余科学爱好者确实没有什么强烈的造假动机。所以在科学诞生之后几千年的时间里，这种基于相互信任的“荣誉系统”，工作得相当不错。
但是在近代世界，特别是二战之后，世界各国都出现了一大批以科学研究为职业的科学工作者。这些人接受了正统和严肃的科学训练之后进入学术界，把从事科学研究当成了谋生的饭碗。我自己其实也是这样的职业科学家。
科学职业化本身当然是大好事，它让越来越多的人有条件从事科学研究这份其实有点奢侈的职业，也推动了近代以来科学技术的飞速进步。但是请注意，一直到现在，科学研究的监察机制都还停留在古代世界的模式——一般来说，我们还是会默认同行们发表的数据真实可靠，会不加验证的信任并在此基础上继续研究。
这就给图谋不轨的造假者提供了机会。造假被发现的机会是如此之低，而造假对自己职业发展的帮助，比如说在重要学术期刊发表论文，却可能非常非常巨大。这就难怪会有那么多人背叛了自己从事科学事业的初衷，走上造假的道路了。
这种风险和收益的反差是个世界性的问题。但是在咱们国家，可能还尤其严重。近年来的很多例子都说明，国内研究机构在处理造假问题时，往往是大事化小小事化了、高高举起轻轻放下；而与此同时，国内在进行科学成果评价的时候，又特别看重论文发表在哪些顶级学术期刊等所谓的硬性指标。这就给了不少人一个非常错误的暗示：造假是一个一旦成功就足以让人功成名就，就算是被发现也就是罚酒三杯的事情，既然如此我也不妨做做看？
就在这个月（2019年12月），复旦大学的研究者在《自然》杂志发表评论，也从侧面旁证了这个现象。以2017年为例，中国科研机构发表的论文占到全世界的8.2%，仅次于美国，位列世界第二；但就在同一年，中国科研机构因为学术不端问题被撤回的论文占到全世界的24.2%，相对比例远远高于我们的论文贡献。
第二个原因，则是科学研究的组织模式，没有做到责权利的对等。
责任、权力和利益的对应，是基本的组织学原则。在任何一个健康运行的组织内部，一个人能够享受多大的权力和利益，相应地就应该承担多大的责任。但是这个原则，在现代科学的组织模式当中，经常被扭曲。
就拿我最熟悉的生物医学研究为例，一般而言，在发表学术论文的时候，具体完成研究工作的人——往往是研究生——会位列作者名单的第一位；而这个研究组的总体负责人——往往是研究生的导师——会位列作者名单的最后。
如果论文发表在重要学术期刊、引起同行广泛关注，或者产生了巨大的应用价值，最后作者往往会获得最大的收益，比如获得更多的研究经费支持，比如获得包括科学院院士和诺贝尔奖在内的重要学术荣誉。而反过来，一旦这篇论文被发现出现了学术不端的问题，往往真正被问责的是实际完成研究工作的第一作者，他可能会面临论文撤回、学位取消，甚至禁止从业等惩罚。
举一个例子吧。2001年，美国生物学家，后来的诺奖获得者琳达·巴克（Linda Buck），在《自然》杂志发表了一篇论文。这篇论文对于巴克后来的获奖应该有不小的贡献，至少巴克自己的诺贝尔奖演讲中也引用了这篇论文。但是在2008年，巴克宣布该论文存在问题并将其撤回。到了2014年，内部调查证明论文的第一作者存在伪造图片等造假行为，并被追加了三年禁业的惩罚。当然，论文第一作者的造假行为证据确凿，惩罚是合情合理的，但是可能我们需要真正注意的问题是，论文的最后作者、论文最大的受益人，却并没有受到什么影响。
这种责权利严重不对等的组织模式，在我看来是滋养学术造假行为的温床。既然论文的最后作者、研究组的负责人会享受论文发表带来的好处，却不怎么需要为论文可能的学术不端问题负责，那么至少，他就没有那么强烈的动力去关注研究组内部的学术诚信问题，还可能在某些情况下默许甚至是鼓励这种行为。
我要再次强调，和刚才讨论的科学监察机制的问题一样，科学组织的问题也并非中国独有。但是中国科学研究的某些特点，可能会放大这种系统缺陷。比如说，曹雪涛这样功成名就的领军科学家，往往可以拥有一个非常庞大的研究组，动辄有上百位研究生、博士后、科学辅助人员为他工作。在这样的超级实验室里，导师会自动获得所有研究成果带来的好处，责权利扭曲的问题就会愈加明显。
在我看来，古老的科学研究监察系统不能适应科学职业化的现状，科学研究的组织形式没有实现责权利的对等，是近年来学术不端行为越来越多的底层原因，可能也是解决国内学术诚信问题的直接入手点。
比如说，我们有没有可能引入更彻底、更系统的追踪系统，保证把科学研究过程中的操作流程、具体发现、分析方法全部记录在案，以备未来的调用和检查？这当然不是要限制科学家们的自由探索，但是不是能更好地管理科学研究过程中出现的无心错误和造假行为？
再比如说，我们有没有可能让科学组织的责权利真正对等起来？比如说，如果一个研究组负责人主要是负责实验室管理，争取经费，并没有亲自参与研究工作，也没有智力上的贡献，是不是根本不应该在论文上署名，不应该拿走相应的荣誉和奖励？
再比如说，我们有没有可能斩断学术论文发表和各种现实利益之间的直接联系，让在顶级学术期刊发表一篇论文就意味着晋升、经费和荣誉这种事情消失？
说到底，这不光是为了防止有人为了利益铤而走险，更是回归科学研究本身的规律——在很多时候，最重要的科学发现往往不会发表在最好的期刊上，往往需要很长时间才会得到认可。而我们显然应该，让奖励归于那些真正拥有勇气和探索精神的科学家。
到这里，本期的《巡山报告》就到了尾声。
对我来说，可能也是对很多人来说，过去这个月发生的三件大事，是一个让我们从各个角度观察中国生命科学事业的好机会。
在这片充满希望的古老土地上，在这个急起直追的新兴行业里，有很多人在努力工作，创造一个又一个的历史突破，当然也有人在蝇营狗苟，利用一切系统漏洞为自己谋取利益。而同时还有不少事情，可能会让我们觉得将信将疑，需要耐心和时间帮助我们看清楚来龙去脉。
而这，其实就是我们开始这项《巡山报告》事业的原因。
但是无论如何，我对中国生命科学事业的未来充满信心，这片土地上永远不缺少智慧、真诚和勇气。看到这篇文章的你，请继续前进。
就如阿尔贝·卡缪所说：“对未来最大的慷慨，就是把一切都奉献给现在。”
这就是本月的巡山报告。一个月后，我继续为你巡山。
对未来最大的慷慨，就是把一切都奉献给现在。 ——阿尔贝·卡缪
狗仔卡
发表于 2025-6-17 08:13 PM
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