我是王立铭。2025年6月6日，第76期《巡山报告》又和你见面了。
本期报告的主题是你应该已经非常熟悉的肠道菌群。
在人体各个器官，比如皮肤、生殖器、口腔，特别是肠道内部，寄生着大量细菌。它们的种类可能多达1000种，数量更是可能高达100万亿个，超过人体细胞的总数。在免疫系统疾病、代谢系统疾病、神经系统疾病、肿瘤和心血管疾病中，我们都能看到，肠道菌群发生了系统性的变化，起到了意想不到的正向或负向作用 [1]。
基于这些发现，我们甚至可以把肠道菌群看成是维护人体活动至关重要的一个“外部”器官。咱们《巡山报告》也一直持续关注肠道菌群和人类健康与疾病之间的前沿发现。
就在最近，有两项围绕肠道菌群的研究发表在《细胞》杂志上。有意思的是，两项研究虽然出发点和研究思路大相径庭，却落脚到了同一类分子之上。因此，咱们就一起对它们做个介绍。
我们先从第一项研究说起。
这项研究是北京大学医学部的几位研究者主导进行的 [2]。他们试图理解的是，肠道菌群和血糖代谢，也就是糖尿病之间的关系。
为此，他们找到了40位新近被确诊的2型糖尿病患者和40位相对应的健康志愿者，收集他们的粪便标本，用质谱方法定量检测其中的化学物质组成，发现有一种特殊的分子在糖尿病患者的粪便样本中明显含量更低，有大约10倍的差距，而且患者的血糖越高，这种特殊的分子含量就越低。
这种分子名叫Trp-CA。
简单来说，CA指的是胆汁酸（cholic acid），它就是我们熟悉的胆汁当中的主要成分，由人体肝脏细胞生产，并最终释放到肠道中，一个重要作用是将食物中的脂肪变成乳糜状的小颗粒，方便消化系统的吸收。
而Trp-CA代表的是，胆汁酸分子上又连上了一个特定的氨基酸分子——色氨酸（Trp）。这种特殊的胆汁酸分子人体无法制造，是人体肠道菌群所生产的 [3]，但具体功能一直不清楚。
既然发现它看起来和糖尿病之间有些关联，当然就值得进一步的研究。
而想要确认Trp-CA和血糖异常之间的因果关系，就没法直接拿人体做试验了。
研究者们拿小鼠做研究，给小鼠长期喂食脂肪含量很高的不健康食物，人为在小鼠中诱导出肥胖和高血糖的症状来。然后，他们也确实发现，这些肥胖小鼠粪便中的Trp-CA水平大大下降了。反过来，如果强行给这些小鼠喂食Trp-CA分子，小鼠的肥胖和高血糖就能得到逆转。确实看起来，Trp-CA这个肠道菌群制造的特殊胆汁分子能够起到降血糖的作用。
接下来的问题有两个：Trp-CA到底是从哪里来的，以及Trp-CA是如何降血糖的——换句话说，核心问题就是，肠道菌群是如何以Trp-CA为中介，直接影响宿主动物的代谢的？
我们先说前一个问题：Trp-CA到底从哪里来。
鉴于人体肠道菌群有数千种细菌，其中许多至今尚未被人类识别和研究，这个问题其实很难被彻底回答。但研究者们利用手头已经被识别出来的接近100种肠道菌群做了个筛选，发现其中有四个双歧杆菌属的细菌，确实能在实验室条件下制造Trp-CA，特别是其中一种——双歧杆菌乳亚种（Bifidobacterium animalis subsp. lactis），分泌Trp-CA的能力是最强的。更进一步的，研究者们还证明，这种细菌有一种特殊的酶——N-乙酰转移酶，负责了Trp-CA的生产。
我们再说后一个问题：Trp-CA是如何降血糖的？
这个问题要复杂一些。
研究者们首先证明：口服Trp-CA的话，小鼠其实不太能吸收利用这种分子，绝大部分都沿着消化系统被排泄了。而如果直接灌肠Trp-CA，就能起到促进胰岛素释放、降低血糖的作用。也就是说，Trp-CA这种分子大概率是直接结合宿主肠道细胞表面的某种信号接收器来起作用的。这倒是和Trp-CA主要由肠道菌群制造和分泌这一点相吻合。
具体是哪个信号接收器呢？
研究者们做了系统筛选，测试了上百个在肠道细胞中表达的受体蛋白质，发现一个名叫MRGPRE的受体蛋白分子，能够结合Trp-CA，并且被它所激活。如果基因敲除小鼠体内的MRGPRE，那么再给小鼠使用Trp-CA，它降血糖的作用也就消失了。研究者们甚至还解析了MRGPRE蛋白的三维结构，证明这个蛋白质表面有一个口袋状结构，恰好可以嵌入和结合Trp-CA。
也就是说，肠道菌群制造和分泌的Trp-CA分子，结合宿主肠道细胞上的MRGPRE受体，起到促进胰岛素释放、降血糖的作用。
在肠道里起作用，就能促进胰岛素释放和降低血糖，这种作用模式其实很容易让人想到一个这几年大红大紫的药物分子：GLP-1。
咱们《巡山报告》多次介绍过GLP-1，这里就不再赘述了。简单来说，它是一个肠道细胞分泌的、能够远程作用抑制食欲和促进胰岛素分泌的激素分子 [4]。近年来，多家制药公司成功的把GLP-1加以改造，开发成能够皮下注射、长期起效的药物。比如，诺和诺德公司的司美格鲁肽和礼来公司的替尔泊肽，在糖尿病和肥胖症治疗领域取得了惊人的成功。
那么，Trp-CA这个分子，是不是恰好是通过GLP-1来降血糖的呢？
看起来的确如此。
研究者们发现，接受Trp-CA处理的小鼠，在血糖升高后很短时间内，胰岛素和GLP-1在血液中的水平就会快速提高。而如果阻断GLP-1受体的功能，或者基因敲除Trp-CA的受体MRGPRE，那么Trp-CA的降血糖能力都会消失。
说到这里，这项研究的核心发现我就给你介绍完了。简单来说，人体和动物肠道里的一类特殊的细菌，能够生产和分泌一种特殊的胆汁酸分子——Trp-CA。它在肠道中直接结合宿主肠道细胞表面的受体蛋白MRGPRE，促进GLP-1激素的释放，从而起到降血糖的作用。
当然，这项研究其实还引发了几个非常有趣的未解问题。
比如，在什么情况下肠道双歧杆菌才会生产制造Trp-CA？要知道，Trp-CA的原材料之一是宿主来源的胆汁酸。那么有没有可能，当宿主吃了特定的食物，例如脂肪含量高的食物，胆汁酸大量分泌，就会进一步促进Trp-CA的生产和分泌？有没有可能通过调节饮食，改善Trp-CA的分泌情况，从而改善人体的代谢状况？
再比如，Trp-CA本身对细菌有没有什么特殊功能？它的受体MRGPRE，除了检测Trp-CA，还有没有什么别的功能？很难想象细菌分泌Trp-CA纯粹是为了人体服务，也很难想象MRGPRE一个人体蛋白的唯一功能就是检测肠道菌群所分泌的化学物质。当然，如果果真如此，是否提示我们，肠道菌群和宿主之间的关系比我们想象得更为久远和密切，甚至经历了复杂的共同进化的过程？
还有，为什么糖尿病人和糖尿病小鼠的Trp-CA水平会下降？是因为在代谢疾病条件下，肠道双歧杆菌的数量会被影响吗？那么，如果人为恢复双歧杆菌的数量，甚至把大量分泌Trp-CA的双歧杆菌开发成新一代的益生菌产品，是否可以作为代谢疾病的治疗手段？
这些问题都值得我们进一步的关注和期待。
接下来，我们再来简单介绍一下第二项研究。
它是由美国康奈尔大学的研究者发表的。这项研究的核心角色还是肠道菌群所制造的特殊胆汁酸分子，但它们的功能不是代谢调节，而是肿瘤免疫 [5]。
这里我们可以省略掉大部分背景介绍。简而言之，这些研究者们大规模测试了不同肠道细菌制造胆汁酸分子的酶，找到了几十个由肠道细菌制造生产的、全新结构的胆汁酸分子。有意思的是，他们发现，其中一些居然能够高效结合和抑制人体的雄激素受体蛋白。
考虑到人体当中，雄激素不仅仅在性器官中起作用，还能作为一个生物信号分子参与很多复杂的生物学过程，这个发现就有了许多潜在的意义。
比如，研究者们发现，在肿瘤环境下的T淋巴细胞中，也有大量雄激素受体，而雄激素可以抑制这些T细胞的肿瘤杀伤功能 [6]。那么反过来，肠道菌群生产的这些胆汁酸分子，就能通过抑制雄激素受体，促进这些T细胞的繁殖和活化，更好的杀伤肿瘤。
研究者们在小鼠模型中验证了这个猜测，也在人体中做了初步的分析发现，前列腺癌患者体内，这些胆汁酸水平越高，前列腺癌的恶化程度就越低。也就是说，这些肠道菌群所分泌的胆汁酸分子，确实有可能通过刺激人体免疫系统，起到抑制杀伤肿瘤的作用。
你看，这两项研究加在一起，展示给我们的是，人体和肠道菌群之间错综复杂的关系网。
胆汁酸分子是人体肝脏制造的，主要用于食物消化吸收。但胆汁酸进入肠道后，能够被肠道菌群改造成千奇百怪的生物分子，起到意想不到的各种作用。有的胆汁酸分子能促进GLP-1激素的分泌，调节血糖，维持人体代谢；有的胆汁酸分子能识别雄激素受体的结构，激活免疫系统的攻击能力。反过来，人体代谢状态和免疫状态的变化，当然也应该能影响肠道菌群的整体状态。
别忘了，这还仅仅是胆汁酸这么一类分子而已。考虑到肠道中复杂丰富的生物化学环境，我们完全可以推测——
人体和肠道菌群之间，还会通过其他许许多多种未知的中介，影响彼此的功能，最终塑造稳定和谐的共生关系，深刻影响我们的生活、健康和疾病。
这就是本期的《巡山报告》。下个月6日，我继续为你巡山。
[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12583961/
[2]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00560-4
[3]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2047-9
[4]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/
[5]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00256-9
[6]https://www.nature.com/articles/s41586-022-04522-6
狗仔卡
发表于 2025-6-12 10:51 PM
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