诺贝尔生理学或医学奖揭晓！3位英、美科学家因发现氧感应机制获奖

源济

诺贝尔生理学或医学奖揭晓！3位英、美科学家因发现氧感应机制获奖

原创： 环球科学 环球科学 2019-10-07

2019年诺贝尔生理学或医学奖授予威廉·“比尔”·凯林、彼得·拉特克利夫和格雷格·L·西门扎，以表彰他们“在理解细胞感知、适应氧气变化机制中的贡献”。

威廉·“比尔”·凯林（William "Bill" G. Kaelin），美国肿瘤学家，1957年生于纽约城，现为哈佛大学医学教授。Kaelin本科毕业于杜克大学，并在该校获得医学博士学位。

彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）生于1954年，是英国细胞及分子生物学家。拉特克利夫毕业于剑桥大学，现为牛津大学标靶研究所（Target Discovery Institute）主任。

格雷格·L·西门扎（Gregg L.Semenza），博士毕业于宾夕法尼亚大学，现为约翰霍普金斯大学医学院教授。

拉特克利夫的重要发现在于找到了氧气感应和信号通路中的关键转录因子，低氧诱导因子（HIF）之间的联系，为整个氧感应机制研究领域奠定了基础。此外，他的研究探究了细胞感应低氧浓度的分子机制。低氧是导致人类患病的一类重要因素，包括癌症、心脏病、中风和血管疾病。

凯林的研究探索了为什么抑癌基因出现突变后将会导致癌症。他的研究发现被称作VHL的抑癌基因能够调节身体对氧浓度的反应VHL能够改变下游蛋白的表达量，来调控身体产生红细胞、生产新的血管来应对低氧浓度。Kaelin还发现低氧诱导因子（HIF）是控制这一系列过程的关键蛋白，HIF对氧浓度高度敏感。凯林教授一直致力于缺氧对肿瘤的影响，他在视网膜母细胞瘤、von Hippel-Lindau（VHL）和P53肿瘤抑制因子方面的研究提示纠正单个基因缺陷可产生一定的治疗效果。其中对VHL蛋白的研究在VEGF抑制剂成功治疗肾癌方面功不可没。其研究组还证实在乳腺癌中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变，这一研究成果公布在Cell杂志上。这些研究在一些前沿创新性医疗手段中有很大的启发意义，也有望为致死性的疾病带来新思路。

西门扎教授主要研究低氧条件在癌症、肺病和心脏病中的作用。自在上世纪90年代发现HIF-1α以来，西门扎及其研究小组一直从事HIF-1α研究，在不同类型的细胞中精确寻找被这一活化蛋白促进或抑制的大量基因。

2016年，这3位科学家曾共同获得拉斯克基础医学奖。

稍后，我们将带来对3位获奖者的深度解读。

源济

本年首个诺贝尔奖公布，让细胞缺氧来治疗癌症

原创： biu 极客公园 2019-10-07

当人们理解了生物体感知氧气和调控的通路，就能通过控制其中的变量辅助治疗。

北京时间 10 月 7 日下午 5 点 30 分，诺贝尔委员会公布了今年的诺贝尔生理学或医学奖得主，奖项颁发给来自美、英的三位科学家，以表彰他们对于细胞是怎么感知并适应氧气变化的发现。他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的 William G. Kaelin, Jr.，牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的 Peter J. Ratcliffe，以及美国约翰霍普金斯大学医学院的 Gregg L. Semenza。他们将平分 900 万瑞典克朗（约合人民币 647 万元）的奖金。

2019 年诺贝尔生理学或医学奖得主｜诺奖官网

早在 2016 年，这三位科学奖就凭借发现了「人与动物对氧气含量的细胞感知机制」，获得了素有「诺奖风向标」之称的拉斯克医学奖的基础科学研究奖项。

氧气对于生物体来说无疑是重要的，但对于生物体细胞是如何适应氧气高低的，人们却所知甚少。而刚刚获奖的三位科学奖，发现了一种关键的因子，从而帮助人们更了解生物体应对氧气变化的机制，最终有望为贫血、心血管疾病和肿瘤等多种疾病开辟新的临床治疗途径。

氧气调控的通路

氧气过高，人会中毒；而当氧气过低，人又将窒息而死。但生物体内却有精妙的机制来控制氧气的平衡，比如说，当检测到环境氧气过低，机体便会促进红细胞的生成，保证氧气的供应。学界对机体感应氧气和调控的研究开始于 EPO（促红细胞生成素）。当人处于低氧环境下，肾脏就会分泌 EPO 刺激骨髓生成新的红细胞。

那又是什么促使机体分泌 EPO？上世纪 90 年代初，Semenza 和 Ratcliffe 两位教授就着手研究这个问题。他们发现，如果将 HIF 的 DNA 片段安插在其他基因附近，这些基因在低氧环境下也能具备平衡氧含量的能力。后经发现，这个片段在细胞内调控了一种叫做 HIF-1（缺氧诱导分子）的蛋白质，这种蛋白质由 HIF-1α 和 HIF-1β 组成。他们发现，除了 EPO，HIF-1 在哺乳动物细胞内可以结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。

机体感应氧气和调控示意图｜诺奖官网

但 HIF-1 只有在低氧环境下才激活其他基因，转到富氧环境下又会被破坏。90 年代，Kaelin 教授正在研究名为希佩尔-林道综合征（VHL disease）的癌症综合征，他在 VHL 肿瘤里发现了较多的 VEGF（能促进血管生成）基因和 EPO。这种肿瘤通常会有很多异常形成的新生血管。1999 年后，他和 Ratcliffe 教授以及更多研究人员证明，VHL 蛋白会结合 HIF-1α，并指导后者降解。而后又发现 VHL 和 HIF-1α 的结合区域有一个脯氨酸，如果移除它，HIF-1α 在富氧状态下也不会被降解。也就是说，脯氨酸是 HIF-1α 进行调控的关键。

为治疗提供新思路

这项研究成果除了描述了一个生理过程，还能帮助生物体更适应地球上不同海拔的栖居地，更关键的，它还能为医学研究人员提供一条新的思路。当人们理解了生物体感知氧气和调控的通路，就能通过控制其中的变量辅助治疗。

比如说，VHL 综合征典型的由不适当的新血管组成，那人们可以研究如果通过降解 HIF-1α 来关闭生成红细胞和新血管的「开关」。既然能关闭，也能打开，如果能调控这条通路，人们也能促进红细胞和生成，并通过干扰 HIF-1α 来促进血管生成以治疗贫血和循环不畅。

西英格兰大学研究癌症生物学的 Alex Greenhough 博士表示，「三位科学家的研究对以血液供应受损为特征的疾病具有重大意义，这些疾病包括乳腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。」

另外，据《卫报》报道，这一发现已经产生了可能治疗贫血的药物。这种药物通过欺骗人的身体，让人误以为自己身处高海拔继而生成更多携氧红细胞。诺贝尔奖委员会则表示，实验室和制药公司正在努力开发药物，这些药物可以激活或阻断用于治疗疾病的氧气感应机制。

Ratcliffe 教授｜诺奖官推截图

基于这项发现的研究正在紧锣密鼓，而科学家似乎也没打算停下他们的脚步。Ratcliffe 教授在得知自己获得诺奖时正在桌前忙着他的 EU Synergy Grant 研究基金申请。

获奖者生平简介：

Gregg L. Semenza 教授｜harberler

Gregg L. Semenza，约翰霍普金斯大学教授，1956 年出生在著名的纽约，本科在哈佛大学学习遗传学，博士毕业后到约翰霍普金斯大学做博士后，之后成为了该校的教授。2008 年，Semenza 成为了美国国家科学院院士。主攻方向是儿科、放射肿瘤学、生物化学、医学和肿瘤学。Semenza 因 HIF-1 蛋白的发现而闻名，他的 Google Scholar 引用数接近 14 万。

Peter J. Ratcliffe 爵士｜维基百科

Sir Peter J. Ratcliffe，英国牛津大学教授，生于 1954 年 5 月 14 日。Ratcliffe 先求学于剑桥大学，1978 年毕业后开始在牛津大学展开低氧方面研究。自 2004 年以来一直担任牛津大学 Nuffield 临床医学系主任。2014 年还因提供临床医学服务而获得英国年度荣誉骑士勋章。

William G. Kaelin 教授｜WFLA

William G. Kaelin，美国癌症学家、哈佛医学院教授。生于 1957 年，1982 年在杜克大学读完了医学博士，博士毕业十年后就有了自己名下的实验室。如今，Kaelin 实验室主要研究方向为抑癌蛋白的功能，包括视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）、肿瘤抑制因子 pVHL 等，使用多种分子和细胞方法了解这些蛋白如何阻止肿瘤生长。这项研究工作的一个长期目标是为开发新的抗癌策略奠定基础。2010 年，Kaelin 成为了美国国家科学院院士。

题图来源：视觉中国

责任编辑：宋德胜