读者，你好。

我是王立铭。2025年9月6日，第79期《巡山报告》又和你见面了。

这期《巡山报告》，我想介绍两项很有意思的研究给你。

第一项研究，可以说是面向过去的，它回答了一个长期存在但一直不知道原因的问题：人为什么年龄大了会秃顶？以及为什么有些药物，例如米诺地尔，可以有效缓解起码是一部分人的秃顶？

这项研究发表于2025年8月15日的《细胞》杂志 [1]。来自北京生命科学研究所的科学家们，把他们的研究聚焦到了秃顶的反面——一种叫作先天性多毛症的罕见遗传疾病。这种疾病的患者，面部和全身各个部位都会长出浓密的毛发。

他们分析了五位先天性多毛症患者的基因组，发现患者都在17号染色体的某些部位出现了大片段的基因变异。这些变异，直观上看起来各有不同，有的是DNA片段缺失，有的则是DNA片段重复。但通过分析染色体的空间拓扑结构，研究者们意识到，这五位患者17号染色体上的同一个基因——编码钾离子通道的KCNJ2基因，功能都受到了类似的影响。

更具体而言，在多毛症患者的细胞中，染色体空间结构的变化，让编码KCNJ2基因的DNA片段，和一个相隔甚远的、负责促进基因表达的DNA片段，彼此靠近了，从而大大促进了KCNJ2基因的活动。

那么，KCNJ2基因的活动和全身多毛又有什么关系呢？

研究者们利用多毛症患者的皮肤样本，做了几万个皮肤细胞的单细胞RNA测序。结果就发现，在毛囊中，一类之前功能不清楚的细胞——成纤维细胞，KCNJ2的基因表达出现了明显上升，也就是说，生产了更多的KCNJ2蛋白。

更进一步的，研究者们又用小鼠做了因果关系测试。他们在组成小鼠毛囊的几种细胞中，分别强制生产了更多的KCNJ2蛋白质。结果发现，只有在成纤维细胞中生产更多的KCNJ2蛋白，才会大大促进小鼠全身毛发的生长。而且，如果给40天大的小鼠做个全身剃毛，正常小鼠一直到80多天大，都还没有长出新的毛发来；而如果在毛囊的成纤维细胞中大量生产KCNJ2蛋白，小鼠只需要20多天就能重新长出覆盖全身的毛发。这些现象和人类的先天性多毛症就非常类似了。

接下来的问题就是，为什么KCNJ2这个钾离子通道会和毛发生长有关系？

一个很容易想到的可能性是，钾离子通道的存在，会改变细胞膜的电压。更具体来说，在细胞膜的两侧，往往是细胞外钾离子浓度低，细胞内钾离子浓度高，钾离子无法自由穿越细胞膜流动。但如果强行在细胞膜上装上KCNJ2钾离子通道蛋白，就会有部分钾离子通过这个离子通道，从细胞内流向细胞外。又因为钾离子带正电，于是这种流动就让细胞内相对细胞外的电压更低了。这种现象就被称为“超极化”。

而几方面的证据都证实，细胞膜电压的变化，应该就是毛发生长被改变的关键因素。

研究者们发现，在成纤维细胞中过量生产KCNJ2蛋白，成纤维细胞细胞膜内外的电压确实会被显著改变，细胞膜超极化，同时促进毛发生长。但同时，如果改变KCNJ2蛋白的组成，让这个蛋白质不再具备钾离子通道的功能，那么细胞膜电压就不会变，而小鼠的毛发也就不会加速生长。

反过来，如果在成纤维细胞中放进去一个钠离子通道蛋白，注意，不是钾离子，而是钠离子，让钠离子从细胞外向细胞内流动，向着相反方向改变细胞膜的电压（这个过程叫“去极化”），那么毛发生长也会反过来被显著的抑制。

而且，研究者们还进一步发现——当成纤维细胞的细胞膜电压发生变化后，这些细胞内部还出现了一系列和毛发生长有关的生物学变化，例如促进细胞和组织生长的Wnt信号通路被显著激活……这里就不再枚举这些技术细节了。

总而言之一句话：在小鼠毛囊的成纤维细胞中，细胞膜内侧的电压越低，毛发生长越好；反之，则毛发生长越差。

这个发现就解释了，为什么KCNJ2基因的变化会导致先天性多毛症。当然，更重要的问题则是，这个发现是不是也能解释更为常见的人类疾病——秃顶？

看起来，似乎也可以。

秃顶是一种极其常见的人类疾病。衰老和雄激素过多是它首要的两大发病因素。这也是为什么男性秃顶要远多于女性 [2]。

研究者们发现，在19个月的年老小鼠中和60岁的老年人中，毛囊成纤维细胞的细胞膜电压都发生了类似的去极化现象——细胞内电压更高了。如果在老年小鼠的毛囊成纤维细胞中，继续过量生产KCNJ2蛋白，改善细胞膜电压，这些老年小鼠的毛发生长就会得到显著的改善，能长期持续不断的生长。

雄激素导致的脱发，看起来也是如此。研究者们给小鼠注射了雄激素代谢物——二氢睾酮（DHT），成功模拟了人类雄激素脱发的现象，小鼠的毛发生长也被抑制了。这时候，如果在毛囊成纤维细胞中生产KCNJ2蛋白，小鼠的毛发生长也会得到恢复。

当然，一个需要注意的问题是，上面这些研究发现，其实更多涉及的是异常情况下的毛发生长：

如果基因变异导致KCNJ2蛋白异常活跃，动物的毛发生长会大大增强，导致人类的先天性多毛症；反过来，衰老和过多的雄激素会抑制毛发生长，导致秃顶，而利用KCNJ2蛋白可以改善和逆转秃顶的问题。

但在毛发正常的生长过程中，KCNJ2蛋白到底有什么功能，目前来看还是一个谜团。

一个合理的推测也许是，动物毛发的生长，应该有其内生的周期和调节机制，例如，有的年龄阶段长得快，有的年龄阶段长得慢；也例如，如果皮肤受伤或者受到物理刺激，就长得快，反之长得慢，等等。也许在这些情况下，KCNJ2蛋白的活动会被调高或者调低，从而动态调节毛发的生长速度。

但看起来，起码有一点是成立的：暂且不管KCNJ2蛋白自身的功能是什么，人为调高它的活动，应该就可以促进毛发再生，治疗秃顶。

目前，市场上治疗秃顶的药物主要是两类——针对雄激素导致的脱发，可以使用药物抑制雄激素的水平。例如非那雄胺，它可以抑制二氢睾酮的出现，从而缓解秃顶问题 [3]。而针对非雄激素导致的脱发，只有一款药物——米诺地尔——效果不错，但具体作用机制并不特别清楚，人们只知道，它也能影响钾离子通道的开放 [4]。

根据这次介绍的研究，人们完全可以筛选和开发直接靶向KCNJ2蛋白的新药，用于治疗秃顶，甚至米诺地尔本身的作用靶点，也有可能就是KCNJ2蛋白。这当然会有助于人们理解秃顶的成因，理解现有秃顶药物的作用机理，以及进一步开发和优化秃顶药物。这也是为什么我会说，这是一项面向历史的研究。

而接下来我要介绍的这项研究，带着更为强烈的未来感：它试图利用生成式AI开发新的抗生素，这可能是对现有药物开发范式的深层次革命。

传统上说，开发一款新药，主要有这么两个大的思路——

一个思路是基于现象的。例如，青霉素的发现就是如此。英国科学家弗莱明最早发现，青霉的存在能显著抑制细菌生长，推测青霉这种真菌分泌了某种能抑制细菌生长的物质。这一思想直接带来了青霉素的发现和广泛应用。在这个过程中，细菌生长被抑制这个现象，带来了青霉素的发现。

另一个思路是基于生物学机制的。例如，我们《巡山报告》中多次介绍过的PD-1/PD-L1类肿瘤免疫药物就是如此。简单来说，人们发现，肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1这对蛋白质组合给免疫细胞踩刹车，从而逃逸人体免疫系统的杀伤。基于这个生物学机制，人们开发针对PD-1和PD-L1的抗体分子，阻止这对刹车起作用，于是就能重新激活人体免疫系统，更好的治疗肿瘤。

但上述两个思路，都有一个共同的技术瓶颈——不管是基于现象，还是基于生物学机制，在实际开发药物的过程中，药物开发者们都还是需要合成、制造大量的候选药物分子进行实际评估才行。

例如，如果想要开发一种新的抑制细菌的抗生素，研究者们需要合成大量的、乃至数以百万计的小分子化学物质，一个个观察它们对细菌生长的影响。

再例如，想要开发一款新的肿瘤免疫药物，研究者们首先得先发现诸如PD-1/PD-L1这样的新生物学机制——这一步往往已经非常困难和难以预测——然后再筛选获得数以百计的抗体分子，一个个测试它们对PD-1/PD-L1的结合能力，对肿瘤细胞的杀伤作用等等。在大型制药公司中，各种先进技术的应用让人们得以大批量的生产和测试候选药物分子，但考虑到化学物质可能具备的化学结构理论上是无上限的，于是这种测试仍然可以说是低效和有限的。

新一代基于深度学习的生成式人工智能的出现，为药物开发提供了这样一个想象空间：是否有可能替代或者是部分绕开真实的测试和筛选过程，直接在虚拟空间里生成和测试海量的候选药物分子？

这个逻辑，起码从表面上看并非没有可能。生成式AI能无中生有的生产文字、图片、视频，而化学物质无非是各种原子按照特定顺序和方式的排列组合。如果让AI生成海量分子，然后依据某些事先给定的标准，比如具备什么结构特征的分子可能有药效，进行强化学习训练，确实就有可能找到潜在的药物。

在2025年8月14日，来自美国哈佛大学、麻省理工学院布罗德研究所的科学家们在《细胞》杂志发表了一篇论文，探索了这种思路的可行性 [5]。

此前的研究中，这些科学家们已经开始利用AI寻找全新抗生素药物。他们当时的思路是，在实验室里测试许多化学物质对特定细菌的杀伤能力，然后利用这些数据训练AI算法，建立不同的化学物质结构和抗菌能力之间的相关性联系。

利用这种算法，他们就可以在更大规模的虚拟化学分子库中进行计算机筛选。最后，他们还真的从中找到了两种有很强杀菌能力的全新抗生素——halicin和abaucin。这两种候选药物已经在开展后续的药物开发工作了 [6]。

在这次的新研究中，这些研究者们同样利用了之前已经建立的对化学物质的抗菌能力进行虚拟筛选和评估的算法，但他们把用于筛选的化学分子库进行了大规模拓展，不仅包含了那些已经被人类合成过的分子，也利用生成式AI生成了大量新的虚拟分子结构。

更具体来说，虚拟筛选可以分成两个阶段：

第一个阶段，研究者们先是尽可能的搜罗了超过4500万种化学分子的结构，包含所有已知的抗生素分子结构，也包含许多未曾被人合成过的结构。研究者们利用之前研究中获得的抗菌能力算法，评估了这4500万个虚拟结构，再叠加一系列其他因素的判断标准，例如是否对人类细胞有毒性等等，最终找到了一个名为F1的化学结构，对一种重要的革兰氏阴性菌——淋病奈瑟菌，有明确的抗菌活性。

接下来是筛选的第二阶段。这个阶段里，研究者们利用两种生成式AI算法，对F1进行持续多轮的改造。这些算法的逻辑是，在F1结构的基础上，对它进行原子级别的增加、减少、替换等等，像搭积木一样，生长出700万个结构存在微小差异的化学物质。研究者们继续利用抗菌能力算法，对它们的抗菌能力进行虚拟筛选，最终找到了大约1000个潜在分子，并成功合成了其中的两个——NG1和NG2。

这时候才做实际的抗菌能力测试，发现NG1确实展示出了很好的抗菌能力，而且抗菌谱的特异性，以及对动物的安全性，都相当不错。更重要的是，NG1的化学结构和已知任何抗生素都显著不同，这也证明了这套人工智能虚拟筛选方案的巨大价值——在浩若烟海的化学物质空间中，生成和发现看似不可能的有效药物。

基于这次成功，研究者们进一步测试了一个更激进的人工智能算法。

上面我们介绍的算法，分成两个阶段——首先是筛选一个庞大的化学结构库，获得一个起点F1，再利用生成式AI，在筛出来的化学结构F1的基础上进行新物质的生成。

而这次，研究者们让人工智能算法直接从单个原子开始，组装出符合化学基本原理的化学分子，不再受到任何已知化学结构的限制。他们因此获得了2900万个虚拟的化学分子结构，并从中找到了90个可能具备抗菌能力的分子。研究者们尝试合成其中的22个，发现其中有6个确实能够强有力的杀伤一种大名鼎鼎的耐药菌——抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。同样的，这些分子的化学结构与已知的所有抗生素都大有不同，再一次证明了生成式人工智能算法的强大威力。

我们再次回顾一下这项研究的意义：

我们说过，传统上药物开发的思路主要有两个——基于现象或者基于生物学机制。这两种思路有很大不同，但都需要利用大量药物候选分子，在实验室里做实际的筛选和测试。而这项研究，提供了第三种全新思路——利用生成式AI在计算机里生成大量分子结构，再利用已经通过实验建立的药效评估算法，对这些虚拟分子进行筛选，最终获得候选药物。

当然，你也会看到，第三个思路仍然需要实验数据的支持，起码药效评估的算法，本身仍然来自于大量实验数据，而且后续对候选药物分子的最终评估和优化，也还是需要实验证据。但无论如何，这种思路大大拓展了药物开发者能够利用的化学结构空间，寻找的射程和范围大了，找到有效药物的可能性，特别是那些结构和作用机制比较新奇的药物的可能性，当然也就增加了。

另一个特别值得注意的地方是：

不管是建立药效评估的算法，还是生成大量分子用于筛选，都不需要研究者们对生物学机制本身有特别清晰的了解。这可能也是新一代人工智能用于药物开发的独特价值所在。

就像我们在《巡山报告》中曾经讨论过的话题：人工智能能在不理解蛋白质结构和功能的基础上，单纯依靠已知DNA序列和蛋白质结构信息，精确预测蛋白质三维结构 [7]。人工智能也能在不理解细菌生物学特征的基础上，单纯依靠基于大量药物测试数据的药效评估算法，找到新的抗生素药物。

在未来的生物医学研究中，也许我们必须要适应这种“新常态”：利用人工智能和大量数据，在不知道解题思路的前提下找到正确答案，在不知其所以然的基础上知其然。

说到这，本期《巡山报告》要向你介绍的研究就说完了。

而在最后，借着人工智能的由头，我也想和你分享近来越来越强烈的一些想法：

我想，《巡山报告》的许多朋友应该也在追踪这一代人工智能的快速发展，应该也已经在自己的生活和工作中深度利用人工智能工具了。我自己也不例外。

而我越来越明确的感觉到，我在这几年的《巡山报告》中为你做的事情——寻找生物医学的学科前沿突破，深入解读突破的内涵，并理解其中的价值和问题——实际上越来越不需要我了！今天，你只需要把最新文献导入ChatGPT、Gemini、Grok和DeepSeek，它们都能在几分钟的时间里为你详细的拆解研究数据，总结研究发现，知识面和反应速度还要远远超过我。

因为这场我在2019年开始《巡山报告》时完全始料未及的技术革命，我不免悲哀的认识到，《巡山报告》栏目的价值在快速消失了。这对于我们这些内容生产者来说，实在是巨大的挑战，当然，也是巨大的机遇。

因此，我和得到的编辑老师们讨论后，决定停止《巡山报告》的更新。我要花点时间好好琢磨下，关心生物医学前沿趋势的你，到底需要怎样的知识服务，我怎样才能为你继续提供有价值和有洞察力的信息。

在最后，特别感谢你7年来的长期陪伴和支持！也感谢你的耐心等待。希望不久的将来，我们还能重逢，我以一个对你更有用的知识产品和方式，继续为你服务。如果你有什么想法和建议，请随时留言给我。

对了，我的新书《脑科学讲义》也正式出版了。它凝聚了我这些年对人脑功能的深度思考，即便在AI时代，它也有独特的价值。这个我倒是有足够的自信。如果你对人类智慧和人脑功能有好奇，推荐你去读读这本书。

本期的《巡山报告》就到这里。

我是王立铭，期待之后的某一天，我继续用新的方式为你巡山！再见！

参考资料

[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00857-8
[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430924/
[3]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9297965/
[4]https://jpet.aspetjournals.org/retrieve/pii/S0022356524361762
[5]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00855-4
[6]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420301021，https://www.nature.com/articles/s41589-023-01349-8
[7]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2