原创 Nature Portfolio 自然系列2026年1月4日 22:40 司美格鲁肽（Ozempic）、核磁共振仪和平板电视均发端于数十年前的基础研究——也是当前美国政府大幅削减的研究类型。 唐纳德·特朗普（Donald Trump）的美国政府正在摧毁科学研究。美国国家卫生研究院撤销的已获批科研经费已近20亿美元，国家科学基金会则终止了超过1400项资助。特朗普掏空科学研究的计划甚至更变本加厉——其2026财年预算提案拟削减36%的非国防相关研发支出。
美国哈佛大学的John Holdren在奥巴马两届总统任内担任科学顾问，他指出：“他们一股脑地中止了种类繁多的在研项目，如今更企图通过削减预算巩固这种态势。”
已经或面临被取消的研究，既包括阐明用途的“应用”研究（将来有望商业化），也包括旨在发现新知识的“基础”研究（又称“蓝天”研究）。
基础研究常因看似不切实际而遭诟病，但事实上它是经济增长的重要驱动力。Holdren指出：“投资基础研究的回报——社会获得的回报——相当可观，往往高达数倍。”
美国此次削减预算将重创基础研究，因为政府历来是基础研究的大资助方。Holdren强调，私营部门永远不会对基础研究投入足够资金，“因为回报周期过长，且资助方能够从回报中获益的确定性太低。正是因此，基础研究资助归根结底是政府的职责。”
虽然无法预估美国联邦资助减少将如何制约未来的科学发现，但科学家列举了大量出自基础研究、改变了世界的成果。下面是其中几例：
1966年夏天，当时还是印第安纳大学本科生的Hudson Freeze住进了黄石国家公园边缘的一间小木屋。他为微生物学家Thomas Brock工作，后者坚信某些微生物存活在惊人的高温环境中。每天，Freeze都要艰难地躲开熊及其引起的交通拥堵，到热泉采集细菌样本。 1967年，Thomas Brock站在黄石国家公园的蘑菇泉旁。这里发现了能在高温液体中繁衍的细菌。来源：Thomas Brock/USGS 那年9月19日，Freeze成功培养出了一份源自蘑菇泉的黄色微生物样本。在显微镜下，他发现了从近乎沸腾的液体中有一大批细胞。“我看到的是前所未见之物。”现就职于美国桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的Freeze说，“我如今回想起那次显微镜观察还会寒毛直立。”
1969年，Freeze与Brock发表了对其中一种细菌的研究成果，文中将其称为栖热水生菌（Thermus aquaticus）[1]。70℃的环境最适宜该细菌生长。1970年，他们又从这种细菌中分离出一种酶，这种酶进行糖代谢的最佳温度达95℃[2]。此时，Freeze已开始攻读硕士，研究方向也已转向黏菌，但栖热水生菌仍一直有科学家在研究。1976年，美国辛辛那提大学的团队从中分离出了另一种酶：一种在80℃高温下仍可合成新DNA的DNA聚合酶[3]。
1983年，生物化学家Kary Mullis在开发聚合酶链式反应（PCR）——这种技术能让一小段DNA以数千的倍率高速复制，而这种栖热水生菌聚合酶正是Mullis所需要的[4]。Mullis需要通过高温把DNA分子断开，这就需要一种能在高温中合成DNA的聚合酶，以免需要反复加热和冷却。
如今PCR在各行各业都是不可或缺的工具——它能帮助医生进行器官配型、癌症诊断；基于PCR的DNA指纹技术还能帮警方寻找凶杀案嫌疑人。
磁共振成像（MRI）是现代医学的一大支柱。它能生成详细的人体内部结构图像，例如显示心脏的异常结构，或判断肿瘤是增大还是缩小。MRI的其中一种形式——功能性磁共振成像（fMRI），能够追踪大脑中血流的动态变化，使研究人员能得到大脑工作机制的基础性见解[2]。不仅如此，与其他许多成像方法不同，MRI是一种非侵入性技术，无需使用放射性物质或电离辐射。
MRI技术出自1930年代对原子核及其内部基本粒子物理性质的研究。美国莱莫恩学院的化学家Carmen Giunta说，这项研究在当时“相当曲高和寡”，“根本看不出也想不到有任何用。” Isidor Rabi在1930年代开展的研究，推动了MRI扫描技术的发展。来源：RDB/ullstein bild/Getty 促成MRI机器发明的一项关键发现，涉及对构成原子核的质子和中子的研究。这类粒子具有一种名为“核自旋（spin）”的属性，描述了其角动量。
1930年代，物理学家Isidor Rabi和同事们为研究自旋，进行了发射原子核束、令其穿过磁场的实验。质子和中子进入磁场后，能级会因自旋方向的不同略有差异。Giunta介绍道：“Rabi发明的这种共振法，可以探测到磁场中的这类粒子何时改变自旋方向。”凭借这项工作，Rabi获得了1944年的诺贝尔物理学奖。
对核磁共振的应用始于化学实验室。由于原子核对周边环境非常敏感，对磁共振的精密测量可用于确定原子在大分子中的连接方式。自1970年代起，该技术逐步演进为一种生物组织成像法。因开发MRI技术，Paul Lauterbur和Peter Mansfield共同获得了2003年诺贝尔生理学或医学奖。
故事始于1888年初的布拉格。植物学家Friedrich Reinitzer从胡萝卜根部提取出了多种名为胆固醇酯（cholesterol esters）的化学物质，其中，有一种苯甲酸胆固醇酯（cholesteryl benzoate）晶体表现出了意想不到的特性。普通晶体在加热时，熔化和颜色消失会在同一温度下发生，但这种晶体却不同。“它们在145°C时熔化，却仍保持淡蓝色，直到178°C时颜色才消失。”法国蔚蓝海岸大学的Michel Mitov介绍道。
类似现象此前也有研究人员观察到过，但Reinitzer意识到，他正目睹的或许是一种重要的新现象。由于不确定如何解释这种现象，1888年3月14日，Reinitzer给亚琛（今属德国）的物理学家Otto Lehmann写了一封长信。“要继续推进并复现对该现象的观测，Lehmann是绝佳的合作者，”Mitov说，因为Lehmann建造了一架有加热台的显微镜，可以实时观察晶体的行为。几个星期中，两人往复交换书信和样品；同年5月，在维也纳的一次会议上，Reinitzer报告了他们的初步研究成果。 Otto Lehmann关于液晶的若干关键发现，为现代电视和智能手机屏幕奠定了基础。来源：佚名 Lehmann的关键发现是，这些晶体熔化后，仍保留着某些晶体的特性，但从其他方面看又是液态的。在分子层面，它们由长分子构成，这些分子既能保持晶体分子的有序方向，又能像液体分子一样自由移动。莱曼将这些晶体命名为“液晶”。
但是，数十年间，许多研究者都拒绝接受这一概念，因为它彻底颠覆了物理学家和化学家惯常的物质分类体系——物质只能是固体、液体或气体其一。液晶模糊了三者的界线，Mitov说，接受这一点的“认知代价太高”。
20世纪上半叶，液晶的存在已经无可否认，相关研究却一度停滞，因为学界普遍认为其不可能有任何用处。直至1950年代后期，液晶研究才在美国化学界复苏；1968年，工程师又研发出了首块基于液晶的平板屏幕，催生了平板电视。不过，Mitov强调，液晶的应用领域远不止于显示屏，还有相机、显微镜、智能材料、机器人技术乃至防伪技术等。
“每次看到CRISPR的新用途，或是CRISPR治愈患者的消息，我都会思绪澎湃。”西班牙阿利坎特大学的微生物学家Francisco Mojica说。
“成簇规律间隔短回文重复序列”（CRISPR）是一种能以极高精准度编辑基因组的工具。它不仅为基础研究开辟了广阔天地，还为治愈镰状细胞病、免疫功能障碍、危及生命的代谢病等遗传性疾病铺平了道路。Emmanuelle Charpentier与Jennifer Doudna因开发CRISPR而共同获得了2020年诺贝尔化学奖。
不过，促成这项革命性技术的若干发现，却早在数十年前。1989年，Mojica还是博士生，正在研究一种名为地中海富盐菌（Haloferax mediterranei ）R-4的单细胞古菌，这些微生物发现于阿利坎特附近的盐田。他试图弄清这种单细胞生物为何能在如此高盐的环境中存活。Mojica在这种微生物的基因组中锁定了几个关键区域，对其进行测序后，惊奇地发现了一些规律间隔重复的短片段。当时Mojica和其他研究人员对这些重复片段称呼各异，但后来将其统称为CRISPR。随着研究深入，对于这些重复片段的功能，Mojica曾提出了多种假设，但他自嘲说这些假设“全错了”[5]。 Francisco Mojica对微生物基因的研究，为CRISPR基因编辑系统的发明奠定了基础。来源：Juan Carlos Soler/ARCHDC/Archivo ABC/Alamy 随后，Mojica发现，类似的序列还存在于许多生存在非高盐环境中的微生物。“无论这些序列的功能是什么，都肯定与其所处各种环境的特性无关。”Mojica说。
解开谜团的关键线索是，在各重复片段之间，发现了噬菌体（感染细菌的病毒）基因组的序列。Mojica意识到，携带特定噬菌体序列的细菌能够抵抗该噬菌体的侵染。“我们推断这是一种适应性免疫系统，”他解释道，“某个祖先从噬菌体获取了间隔序列，于是其所有后代都获得了抗感染能力。”[6]
Mojica深知这是重大发现——此前，适应性免疫系统在细菌和古菌中从未发现过。他还认为，这项发现可能有助于应对细菌感染问题。后来，其他研究者又发现，CRISPR可以在特定点位切割DNA[7]。在此基础上，Doudna和Charpentier发现了掌控并重编CRISPR的方法，将其用于基因编辑。CRISPR革命就此拉开序幕[8]。
以司美格鲁肽（Ozempic）为代表的减肥与糖尿病药物，简直是一代奇药。美国有近5%的人口曾使用它们来瘦身，预计到2030年，这类药物的全球市场规模将达到1000亿美元。发明这些药物的工作多数是为医学应用而开展的，不过，一项关键发现却源自对美国唯一一种有毒蜥蜴——吉拉毒蜥（Heloderma suspectum）的研究。 吉拉毒蜥体内的一种多肽在GLP-1类药物的研发中发挥了作用。来源：Getty 这个故事的核心是一种名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、由人体肠道产生的分子。1980年代，化学家Svetlana Mojsov发现，GLP-1能刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平[9]。
Daniel Drucker（现任职于加拿大多伦多大学）与Mojsov共同开展了这项早期研究。“我们当时致力于将其应用于治疗糖尿病。”他回忆道，“而十年后，也就是1996年，我们与其他一些研究人员发现，GLP-1能减少食物摄入，这说明它也许能用于降体重。”但有一个问题：GLP-1的半衰期极短，仅有几分钟。这意味着它无法药用，因为它在体内会迅速分解，根本来不及发挥药效。
于是，Drucker等人转而研究介导GLP-1对胰岛素作用的受体。也许他们可以靶向受体。
这便是蜥蜴登场的时候了。吉拉毒蜥栖息于美国西南部与墨西哥部分地区，虽然名为毒蜥、身具毒性，但行动迟缓，对人类威胁较小。1992年，纽约市退伍军人医疗中心的Jean-Pierre Raufman团队从吉拉毒蜥毒液中发现了一种名为exendin-4的多肽[10]。该物质与GLP-1高度相似，于是，Drucker开始探究exendin-4能否与GLP-1受体结合，从而模拟GLP-1的功能[11]。
实验成功了。2008年，Drucker带领团队对基于exendin-4的药物艾塞那肽（exenatide）进行了三期临床试验。结果显示，使用这款药物的2型糖尿病患者，不仅血糖控制有所改善，体重也有所下降[12]。
自此，各种GLP-1受体激动剂相继问世，然后就是减肥药的新历史了。
2025年3月，美国食品药品监督管理局（the US Food & Drug Administration, FDA）批准了一款名为芬妥司兰（fitusiran）的药物。该药物用于治疗两种主要类型的血友病——一种凝血功能障碍疾病，可能导致危及生命的出血。芬妥司兰是一类新型药物的新代表，这类药物利用微小的RNA片段干扰基因的表达。
以芬妥司兰为代表的RNA干扰（RNAi）药物，是历经30多年研究才取得的成果。这段历程始于一次偶然的观察，随后是严谨的基础研究。 对紫色矮牵牛花（petunias）的研究，为发现RNA干扰奠定了基础。来源：Getty 这一切始于Richard Jorgensen在1990年牵头的一项研究，当时Jorgensen在美国的DNA植物技术公司（DNA Plant Technology）工作。为了解基因的调控机制，他和同事尝试对紫色矮牵牛进行基因改造，通过额外添加一份控制色素的拷贝来让它更鲜艳。但出乎意料的是，由此开出的花不仅没变成深紫色，反而是白色的[13]。Jorgensen的团队写道：“导致这一现象的机制尚不明确。”
随后数年，研究人员深入探究这一现象，发现向细胞中注入小片段RNA能触发此类现象。直到1998年，现就职于美国斯坦福大学的Andrew Fire、马萨诸塞大学的Craig Mello，与其他同事一道，共同揭示了其作用机制：双链RNA的小片段能通过一系列复杂反应诱发信使RNA（mRNA）降解。由于mRNA是合成蛋白质的模板，破坏信使RNA，也就阻断了相应蛋白质的合成[14]。
这项研究让Fire和Mello共同获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖，更让一类全新的药物就此诞生。
1950年代，地球化学家Clair Patterson碰上了一个由铅导致的问题。他为解决这一问题付出的努力，帮助挽救了数百万人的生命。
当时，Patterson正在研究一种利用铀和钍的放射性衰变测定岩石年龄的方法。数十亿年间，这些元素会裂变成更小的元素，最终衰变成不同的铅同位素。通过测量不同铅同位素的比例，Patterson得以测定古老岩石的年代[15]。 Clair Patterson测定古老岩石年代的工作，帮助确定了环境中铅污染的来源。图片由美国加州理工学院（Caltech）提供 然而，Patterson不得不应对铅污染带来的问题。他在加州理工学院工作，学校所在的帕萨迪纳地区空气污染非常严重。“加利福尼亚地处盆地。”美国密歇根大学环境健康科学家Jerome Nriagu解释道，盆地容易导致污染物积聚。Patterson 不得不建造一间“洁净实验室”，对所有进入实验室的空气进行过滤。
克服了这种种困难，Patterson以极高的精度测定出了多块陨石的年龄，其中就包括撞击出了亚利桑那州巴林杰陨石坑的代亚布罗峡谷陨石。Patterson的研究显示，这些陨石均形成于45.5亿年前。由于陨石与地球被认为形成于同一时期，该测定结果确定了地球的年龄——比此前测定的地球年龄精度都要高。1953年，Patterson在一次学术会议上报告了这一成果[16]，并于1956年正式发表论文。
Patterson解开这一重大科学谜题后，便将目光转向了铅污染问题：污染究竟源自何处？危害性又如何？
Patterson怀疑污染源是含铅汽油。他与地球化学家Mitsunobu Tatsumoto经过多年合作研究，证实了这一猜测。1963年，Patterson和Tatsumoto发表论文，指出铅污染已蔓延至极为偏远的海洋区域，且20世纪早些时候的铅水平要低得多[17]。这项发现引发了与铅工业的激烈斗争——虽然这项结论遭到了铅工业极力抵制，但还是推动了含铅汽油的禁用。据估算，此举每年都能挽救超过百万人的生命、减少数万亿美元的损失。 参考文献： Brock, T. D. & Freeze H. J. Bacteriol. 98, 289–297 (1969). Freeze, H. & Brock, T. D. J. Bacteriol. 101, 541–550 (1970). Chien, A., Edgar, D. B. & Trela, J. M. J. Bacteriol. 127, 1550–1557 (1976). Green, M. R. & Sambrook, J. Cold Spring Harb. Protoc. 2019, 436–456 (2019). Mojica, F. J. M. & Rodriguez-Valera, F. FEBS J. 283, 3162–3169 (2016). Barrangou, R. & Horvath, P. Nature Microbiol. 2, 17092 (2017). Garneau, J. et al. Nature 468, 67–71 (2010). Jinek, M. et al. Science 337, 816–821 (2012). Mojsov, S. Int. J. Pept. Protein Res. 40, 333–343 (1992). Eng, J., Kleinman, W. A., Singh, L., Singh, G. & Raufman, J. P. J. Biol. Chem. 267, 7402–7405 (1992). Chen, Y. E. & Drucker, D. J. J. Biol. Chem. 272, 4108–4115 (1997). Drucker, D. J. et al. Lancet 372, 1240–1250 (2008). Napoli, C., Lemieux, C. & Jorgensen, R. Plant Cell 2, 279–289 (1990). Fire, A. et al. Nature 391, 806–811 (1998). Tilton, G. R. in Biographical Memoirs Vol. 74, 266–286 (National Academies Press, 1998). Patterson, C. Geochim. Cosmochim. Acta 10, 230–237 (1956). Tatsumoto, M. & Patterson, C. C. Nature 199, 350–352 (1963).
原文以7 basic science discoveries that changed the world标题发表在2025年10月29日《自然》的新闻特写版块上 © nature Doi：10.1038/d41586-025-03474-x |
狗仔卡
发表于 2026-1-5 06:49 PM
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