Omicron困扰科学家的四个问题 |《自然》长文

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Omicron困扰科学家的四个问题 |《自然》长文

Original Nature Portfolio Nature Portfolio  2022-03-16 23:40

原文作者：Amber Dance

快速传播的Omicron为病毒的传播、严重性和演化提出了新的问题。

当前，新冠病毒（SARS-CoV-2）变异株Omicron在全球许多国家的感染率急剧下降。但Omicron的扩散速度为何如此之快以及接下来会怎样，依旧是科学家需要努力攻克的问题。尤其是眼下，Omicron的BA.2亚型正在一些地区快速传播。

和之前的新冠病毒需关注变异株（VOC）不同，Omicron经常能感染那些对之前毒株有抗体的人，无论这些抗体是通过感染还是通过疫苗获得的。在科学家意识到Omicron出现之后的三个月里，他们已经掌握了很多信息，但迄今为止的大部分研究都是围绕Omicron的亲株或是BA.1，许多紧迫的问题仍没有答案。

Omicron感染鼻子、喉咙和肺部细胞的方式与之前的变异株不同。来源：Lucas Landau/Reuters/Alamy

Omicron在人群中的传染力似乎很强——亚型BA.2甚至超过了BA.1，但严重性好像又不如其他变异株。Omicron是怎么做到的？搞清楚这个问题以及Omicron与宿主细胞和免疫系统的相互作用，或能帮助开发出更有效的药物或疫苗。对Omicron人为施压的实验室研究可以看到哪些突变会出现，借此预测新冠病毒还会演化出哪些变异株。

“这个病毒它变了，”南非艾滋病计划研究中心的流行病学家Salim Abdool Karim说，“它进入细胞的方式、感染肺部的方式，以及感染鼻子的方式都发生了变化。”

《自然》在此梳理了关于Omicron的几个重要科学问题。

1. Omicron的传播力为何这么强？

Omicron之所以能胜出，恐怕要归结于它有别于先前变异株的几十个突变，这些突变能让它逃逸宿主抗体，尤其是那些能与病毒表面刺突蛋白结合并阻断其侵入细胞的中和抗体。也就是说，虽然人群已经对之前的变异株建立了广泛免疫，但与Delta流行时相比，Omicron能感染的宿主其实变多了。

不过，也有可能是Omicron的某些固有生物学特性让它的传染力特别强——与人群免疫力反而无关。或许是感染者传播它的方式发生了变化，或许是其他人被感染的方式发生了变化，也可能是兼而有之。

传播方式上，有观点认为Omicron能增加鼻部的病毒颗粒浓度，让感染者每次呼气都能呼出更多病毒。但这方面的数据还不太一致。

香港大学病毒学家陈志伟对人类肺部和支气管组织开展的一项研究[1]支持了这种观点。该研究显示，Omicron在上呼吸系统的复制速度比之前所有的变异株都快。

帝国理工学院病毒学家Wendy Barclay领导的研究团队发现，在培养的鼻细胞中，Omicron的复制速度比Delta更快[2]。

但也有研究指出，没有预存免疫的仓鼠在肺部的病毒颗粒比感染先前变异株时少了——这些病毒颗粒都没有传染性[3]。其他人体研究[4,5]发现，Omicron在上呼吸道产生具有传染性的病毒颗粒水平与Delta持平或更少。（参见：我该拿你怎么办：Omicron让防疫政策更难了）

一个胞内体内部的新冠病毒颗粒（绿色）。来源：NIAID (CC BY 2.0)

如果站在这些传染性颗粒潜在接收者的角度，Barclay认为Omicron很强的传播力度可能与它进入细胞的方式有关。新冠病毒之前的变异株都要靠细胞受体ACE2来与宿主细胞结合，还要依赖细胞酶TMPRSS2来切割其刺突蛋白，实现病毒侵入。但Omicron基本上抛弃了TMPRSS2的路线，反而采取被细胞整个吞噬的方式，进入名为内体的细胞内囊泡中[2,6]。

Barclay说，鼻子的许多细胞都能产生ACE2，但无法产生TMPRSS2。这会让Omicron一被吸入就开始进攻——无需抵达表达更多TMPRSS2的肺部等器官就能捣乱（参见：Omicron不易损伤肺部，或比Delta更温和）。这或许从一定程度上解释了Omicron的人际传播为何如此轻松，以及它的感染速度为何如此之快。

2. Omicron的毒力降低了吗？如果降低了，为什么？

就住院率和死亡率来看，Omicron好像比之前的变异株弱了一些。但由于很多人已经有了一定程度的免疫力——无论是通过接种疫苗还是通过既往感染，因此我们很难判断这种严重性的降低有多少是来自人体免疫系统的预存免疫，又有多少是源于Omicron本身的固有特性。

“要做一个‘干干净静’的遗传学与免疫学研究要难得多。”纽约洛克菲勒大学儿科免疫学家Jean-Laurent Casanova说。

美国凯斯西储大学医学院的研究团队尝试控制这些因素不变，他们的方法是研究5岁以下初次感染COVID-19的儿童病例，这些儿童还没到可以打疫苗的年龄[7]。在急诊量、住院率、重症监护率、机械通气方面，Omicron病例均比Delta病例要轻一些。

在另一项研究[8]中，南非的研究人员分析了Omicron暴发和前几次暴发中，成年感染者的住院和死亡风险。通过将既往感染、疫苗接种等因素纳入分析数据，他们推断Omicron的重症或死亡风险下降约有25%是源于其本身的特性。

是什么磨平了Omicron的獠牙？陈志伟的团队发现，虽然Omicron在上呼吸系统游刃有余，但它在肺组织的复制能力弱了不少[1]。针对啮齿动物的研究也发现，肺部出现的炎症和损伤都减少了[3]。

Omicron在人类肺部定植或损伤肺部的能力相对较弱，似乎令重症肺炎和呼吸窘迫的病例减少了，但伤风鼻塞这种让人难受的症状却增加了。

Barclay认为，导致Omicron严重性下降的另一个特性，可能是它无法让单独的肺细胞融合成合胞体这种更大的细胞团。先前的冠状病毒变异株都有这种能力，而且因为这些细胞团可以在死于重症的感染者肺部找到，一些科学家认为这个合胞体会导致症状或能帮助病毒传播。但这种融合需要TMPRSS2的帮助，而Omicron感染似乎不会产生相同水平的合胞体[2]。

3. 什么是对Omicron的完全免疫应答？

身体应对病原体的一个关键防御机制是一种名为干扰素的分子，细胞发现入侵者时便会产生干扰素。干扰素会指示细胞加强自身防御，比如把病毒控制在胞内体中。干扰素还会向未被感染的相邻细胞发出预警信号，让它们也采取同样的行动。

之前的变异株能避开或扰乱干扰素的作用。一些研究显示，Omicron的这种能力有一定程度的下降[9]，但也有研究发现，Omicron其实能更好地对抗干扰素的作用[10]。

研究人员还想知道该病毒的哪些部分引起了T细胞的注意。相比之前的变异株，能被T细胞识别的病毒蛋白在Omicron这里似乎并未发生太大变化[11]。

这是个好消息，因为面对再次出现的入侵者，虽然T细胞的响应速度比抗体要慢，但只要一被激活，T细胞的作用还是很强的。这能防止突破性感染发展为重症。

搞清楚新冠病毒的哪些部分很少突变，并能有效激活T细胞，或能帮助疫苗设计人员开发出新的疫苗配方，诱导人体对当前和今后的变异株产生这种长效免疫。

4. 接下来会怎样？

Barclay认为，基于目前为止关于Omicron的全部数据，Omicron在感染初期就具备很强的传染力，可能是因为它一上来就很厉害。但Omicron的病毒载量以及它感染其他细胞和其他人的能力，在它从上呼吸道跑到其他器官时或是遇到干扰素之后，也有可能迅速下降。

“Omicron进入鼻细胞的本事很大，”她说，“一旦它进入了鼻细胞，我认为它就不再是一个适应力很强的病毒了。”

Omicron的严重性下降犹如一道乌云的金边，但大部分专家都不认为Omicron是最后一个需关注变异株。福瑞德·哈金森癌症研究中心的演化病毒学家Jesse Bloom认为接下来有两种可能。一种可能是Omicron继续演化，出现比BA.1或BA.2更厉害的升级株；另一种可能是出现一种与Omicron无关的全新变异株。

目前为止，所有的需关注变异株都是后一种情况。“这说明新冠病毒的可塑性非常强，”伦敦大学学院病毒学家Lucy Thorne说，“它有不同的演化选择。”

拥有几十个突变的Omicron能比它之前的几个变异株尝试更多的演化选择。Omicron的许多突变本应让它的适应力变差，但它却脱颖而出，很有可能是因为别的突变抵消了这些不利影响。

Omicron还有哪些演化选择？为了做出合理猜测，一种方式是将这个病毒在实验室对照条件下演化一番。阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现，当新冠病毒在细胞培养物中传了几代之后，原始株获得了与硫酸乙酰肝素结合的能力，硫酸乙酰肝素是一种存在于所有细胞表面的分子[12]。这种经过培养的病毒仍能利用ACE2，但多一个结合对象可以让它更容易感染细胞。

该研究的作者指出，细胞培养皿中出现的突变不绝对代表病毒感染动物或人的能力会增强；这些突变也可以削弱病毒在其他方面的能力。因此，这类研究并不满足功能获得型研究的最严格定义。

研究人员还能在实验室对该病毒施压，让它在有抗体或抗病毒药物的情况下演化。比如，科学家将新冠病毒的一个早期毒株与抗病毒药物瑞德西韦共同培养并传代，结果很快就出现了能减弱病毒对瑞德西韦敏感度的突变[13]。

这类实验能让研究人员预测该病毒的演化方向。实验室中观察到的突变不一定会在自然界出现，但监测追踪冠状病毒遗传学变化的科学家可以特别留意这些突变。

仓鼠等动物可能是Omicron的宿主。来源：Louise Delmotte/Getty

我们已知新冠病毒能感染很多种动物，包括水貂、鹿、仓鼠（参见：Omicron的起源之谜︱《自然》长文）。一些科学家认为，Omicron去年11月首次在南非被发现前，可能已经传染过了某种动物宿主或多种动物宿主。其他研究人员好奇它是否会感染比目前已知的更多的物种，随后再传回到人，这也许会赋予它新的、危险的适应力。

曼尼托巴大学温尼伯分校的病毒学家Jason Kindrachuk问道，“这个病毒还去过哪里？它在那些物种中做了什么？”Kindrachuk所在团队正设法回答这个问题。他们在野生动物样本中寻找Omicron的踪迹，同时也在分析Omicron的刺突蛋白与不同物种ACE2受体的相互作用。

至于严重性，目前还无法保证它会继续降低。陈志伟正在以新冠病毒对温度的喜好作为评判其致病性的线索。附着在上呼吸道的病毒在凉爽的33°C时复制能力较好，导致的感染症状也较轻。喜欢肺部37°C的病毒很有可能毒力更强。陈志伟说，Omicron原始株的生长能力在这两种温度下都没有增强，但他现在正在研究它的后代。

无论发生什么，科学家都会在接下来的几个月里继续研究关于Omicron的种种问题。当前的大部分研究仍刚刚开始，或是在等待同行评审和其他实验室的确认。

毕竟Omicron刚出现的时候，研究人员连Delta都还没有彻底搞明白，Kindrachuk说，“我们去年11月才认识Omicron，现在知道的还不多。”

参考文献：

1. Hui, K. P. Y. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04479-6 (2022).

2. Peacock, T. P. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).

3. Abdelnabi, R. et al. Antiviral Res.198, 105253 (2022).

4. Hay, J. A. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.13.22269257 (2022).

5. Puhach, O. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.10.22269010 (2022).

6. Willet, B. J. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.03.21268111 (2022).

7. Wang, L. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.12.22269179 (2022).

8. Davies, M.-A. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.12.22269148 (2022).

9. Bojkova, D. et al. Cell Res. https://doi.org/10.1038/s41422-022-00619-9 (2022).

10. Shalamova, L. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.20.476754 (2022).

11. Choi, S. J. et al. Cell. Mol. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00838-5 (2022).

12. Shiliaev, N. et al. J. Virol. 95, e01357-21 (2021).

13. Szemiel, A. M. et al. PLoS Pathog. 17, e1009929 (2021).

原文以Omicron’s lasting mysteries: four questions scientists are racing to answer为标题发表在2022年2月24日《自然》的新闻特写版块上